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　　熒光成像由于具有非侵入性、高靈敏度、高時空分辨率等優(yōu)點，被廣泛用于生命科學和臨床醫(yī)學等領域。相對于可見光窗口（400-650 nm）和近紅外第一窗口（650-900 nm）而言，生物組織在近紅外第二窗口（1000-1700 nm）對于激發(fā)光和發(fā)射光的吸收與散射作用較小。因此，近紅外第二窗口區(qū)間的光學信號可以極大地提高活體成像的穿透深度、分辨率和信噪比。近期的臨床研究表明，近紅外第二窗口熒光成像可以指導醫(yī)生進行精準的腫瘤切除手術，具有廣闊的臨床應用前景。然而，傳統(tǒng)的熒光成像需要利用外部激發(fā)光源實時激發(fā)生物體內的熒光探針，不可避免地會產生生物組織背景熒光，從而影響成像的分辨率和信噪比。此外，外部激發(fā)光源的照射也會產生潛在的過熱現(xiàn)象，容易對生物組織造成損傷。因此，如何進一步提高活體光學成像的分辨率和信噪比并獲得準確的成像信息，一直是科研人員面臨的難題。

　　技術進步：近紅外第二窗口長余輝探針應用于高信噪比和高分辨率活體生物成像

　　長余輝是一種獨特的光學現(xiàn)象，是指在停止激發(fā)光（通常為紫外光、X射線等）照射后，材料將所儲存的部分光能緩慢釋放的現(xiàn)象，持續(xù)時間通常為幾分鐘、幾小時甚至幾天。人類對長余輝現(xiàn)象的了解已經有一千多年的歷史。早在中國宋朝時期就有文字記載長余輝發(fā)光現(xiàn)象，當時人們用貝殼粉制成的顏料進行繪畫，在黑夜中仍然可以看清畫中的圖案。另外，古詩文中常見的“夜明珠”“夜光杯”等都是長余輝材料，它們吸收太陽光后可以在黑暗環(huán)境持續(xù)緩慢的發(fā)出可見光。

　　相比傳統(tǒng)熒光成像，長余輝成像不需要外部光源實時激發(fā)，可以有效的避免激發(fā)光所引起的生物組織自發(fā)熒光背景干擾，從而顯著提高了活體成像的分辨率和信噪比。

　　然而，目前報道的長余輝材料主要是通過高溫煅燒（制備溫度高于 1000 oC）得到的大尺寸（微米級別）體相材料。盡管可以通過物理研磨的方式將體相材料轉化為相應的亞納米尺寸顆粒，但是難以調節(jié)它們的尺寸分布、結構和表面性質。除此之外，這些長余輝材料的發(fā)射波長主要局限在波長較短的可見光區(qū)和近紅外第一窗口區(qū)域。這些因素極大地限制了長余輝材料在活體光學成像領域內的應用。

　　因此，設計合成發(fā)射波長超過1000 nm的近紅外第二窗口長余輝納米探針，同時能夠有效調控探針的物理和化學性質具有重要的科學意義和應用前景。

　　研究突破：構建近紅外第二窗口長余輝納米探針用于活體深組織高信噪比成像

　　團隊以高能帶隙、低聲子能的氟化物作為基質材料，利用高溫溶劑熱分解方法首次設計合成了一系列尺寸、結構和波長可調的近紅外第二窗口稀土基長余輝納米探針（Persistent luminescence nanoparticles, PLNPs）。通過調節(jié)發(fā)光中心稀土離子的種類，在高能X射線的激發(fā)下，得到一系列發(fā)射波長位于1000-1700 nm范圍的長余輝納米顆粒。通過優(yōu)化長余輝納米顆粒的發(fā)光中心離子濃度、基質晶相、顆粒尺寸，以及構建核-殼結構等方法，可使余輝發(fā)光時長達到72小時以上。

　　此外，團隊還利用核-殼結構的靈活性，通過納米結構層層包裹在單一納米顆粒上實現(xiàn)近紅外第二窗口多光譜長余輝發(fā)光，并且發(fā)現(xiàn)不同波長通道長余輝信號的比值不受樣品濃度、溫度和時間的影響。通過改變納米顆粒發(fā)光層和惰性層的厚度，成功構建了橫跨兩個數(shù)量級的比率長余輝信號編碼庫。這一穩(wěn)定的比率長余輝信號解決了長余輝信號隨時間衰減所導致的編碼困難，同時在單一發(fā)射通道中增加了動態(tài)信息，進一步提高生物多重檢測的編碼容量和活體生物信息加密水平。

圖1：X射線激活的近紅外第二窗口長余輝納米探針（PLNPs）示意圖（a），

TEM照片（b），長余輝發(fā)射光譜（c），

近紅外第二窗口長余輝衰減曲線（d）以及近紅外第二窗口長余輝發(fā)光機理（e）；

（f）構建比率長余輝信號編碼庫。

圖2：近紅外第二窗口長余輝信號用于血管成像（a-b），

腫瘤成像（c-e），

成像指導下的輸尿管術中識別（f-h），

以及活體臟器多重成像（i-j）。

　　團隊基于近紅外第二窗口長余輝納米探針良好的化學穩(wěn)定性和生物相容性將其用于活體生物成像研究。與傳統(tǒng)近紅外第二窗口熒光成像相比，長余輝成像探針在分辨小鼠血管、腫瘤成像以及輸尿管術中識別應用中具有更高的信噪比和分辨率。通過選用不同發(fā)射波長的近紅外第二窗口長余輝納米探針，也可以實現(xiàn)活體小鼠不同臟器和不同病灶部位的高對比度多重成像。不僅如此，由于該長余輝納米探針核-殼納米結構的可控性，通過采用可以產生核磁共振（MRI）信號的Gd3+作為殼層基質并在其表面引入用于正電子發(fā)射斷層成像（PET）的18F元素，團隊實現(xiàn)了小鼠腫瘤近紅外第二窗口長余輝/核磁共振/正電子發(fā)射斷層多模式成像。

　　團隊表示，盡管該研究已經獲得了比傳統(tǒng)熒光探針更好的成像效果，未來還需要進一步提高長余輝探針的發(fā)光效率以滿足更深組織和更復雜生物環(huán)境的成像應用需求。此外，如何構建功能化修飾的長余輝納米探針，用于提高探針在病灶部位的富集效率，以及實現(xiàn)活體病理過程檢測等都需要后續(xù)進一步的探索。

　　參考文獻:

　　Peng Pei, Ying Chen, Caixia Sun, Yong Fan*, Yanmin Yang*, Xuan Liu, Lingfei Lu, Mengyao Zhao, Hongxin Zhang, Dongyuan Zhao, Xiaogang Liu, Fan Zhang*. X-ray-activated persistent luminescence nanomaterials for NIR-II imaging. Nature Nanotechnology , 2021, 16, 1011–1018.